酮康唑口服制剂因严重肝毒性停用 外用制剂暂时不受影响

国家食药监总局要求酮康唑口服制剂停用，因存在严重肝毒性不良反应，撤销药品批准文号，企业召回产品。美国与欧盟的药品监管部门于2013年发出警告停用酮康唑口服制剂。在欧盟，仍可继续使用外用酮康唑制剂，因为人体通过这些制剂吸收的酮康唑含量非常低。酮康唑口服制剂停用，但常见的“达克宁”、“酮康唑软膏”等都是外用制剂，不受此次通知影响。

 

酮康唑是一种广谱抗真菌药物，临床上常用于治疗表皮和深部真菌病，包括皮肤和指甲癣（局部治疗无效者）、胃肠道酵母菌感染、局部用药无效的阴道白色念珠菌病等。

食品药品监管总局通知要求，各省(区、市)食品药品监督管理部门加强对相关药品生产企业的监督检查，督促企业排查药品销售流向，确保已上市销售药品于2015年7月30日前全部召回，并予以监督销毁。

召回的7家产品如下：

 

酮康唑为抗真菌药，已知其存在严重肝损害风险。近期，欧盟、美国和加拿大在对该品种进行重新评估的基础上，对酮康唑口服制剂分别采取了撤市及限制性使用等措施。

一、欧盟

在欧盟，酮康唑口服制剂自20世纪80年代起在欧盟获得上市许可，之后外用制剂，如乳膏、软膏和洗发水相继上市。2013年7月26日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议暂停含酮康唑的口服制剂在欧盟范围内的上市许可， CHMP的评估结论为：尽管肝脏损伤（如肝炎）是抗真菌药已知的副作用，口服酮康唑所致的肝脏损伤发生率和严重程度均高于其他抗真菌药。对于肝脏损伤报告中，肝损伤发生于推荐剂量治疗开始早期这一点CHMP表示担心，并且认为无法确定可充分降低肝损害风险的措施。委员会的另一结论为：口服酮康唑的临床获益不确定，因为关于其有效性的数据非常有限，并且未能达到当前的评估标准，另一方面，目前尚存在其他可替代的治疗选择。鉴于此，CHMP认为口服酮康唑治疗获益未能超出其风险，并建议在欧盟范围内撤市。CHMP的意见将发送至欧盟委员会，并最终形成有法律约束力的决议。

在欧盟，仍可继续使用外用酮康唑制剂，因为人体通过这些制剂吸收的酮康唑含量非常低。EMA还了解到酮康唑在批准适应症之外用于库欣综合征患者，为了保证这些患者的治疗利益，欧盟成员国主管当局可以使酮康唑在受控条件下获取。

评估中人用药品委员会（CHMP）审查了现有临床前和临床研究、上市后自发病例报告、流行病学研究以及学术文献中关于口服酮康唑治疗获益和肝脏毒性风险的数据，此外还听取了感染科专家的意见。

尽管肝脏毒性是氮唑类抗真菌药的类效应，但评估的数据显示，酮康唑治疗中肝脏毒性发生率和严重程度高于其他抗真菌药物1。报告的肝脏毒性病例包括可引起死亡或需要进行肝脏移植的肝炎、肝硬化以及肝衰竭。

肝脏毒性一般发生于开始治疗后1-6个月，但在推荐的每日剂量200 mg时，也有报告发生于开始治疗后不到1个月的时间。

口服酮康唑的疗效研究有限，并且未按照最新指南的要求开展2。当其他药物治疗失败、无法耐受或耐药时，也无充分数据支持酮康唑的疗效。

建议的风险最小化措施（如限制治疗持续时间、限制仅应用于难治性或对其他治疗不耐受的患者以及仅限于对治疗罕见真菌感染有经验的医生使用）均不足以将肝脏毒性风险降至可接受水平。